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我院课题组在蜡样芽胞杆菌性眼内炎致病机制研究方向取得原创性结果

作者:郑美琴 核稿:    文章来源:检验病理中心    点击量:282    发布时间:2019/12/4 11:19:53

我院检验病理中心郑美琴团队与大数据中心苏建忠团队密切合作,基于前期的基础工作及大数据分析的优势,近期,《Molecular signatures related to the virulence of Bacillus cereus sensu lato; a leading cause of devastating endophthalmitis》一文发表于美国微生物学会(ASM)旗下的mSystems(中科院分区:属于生物 2区大类别;所属小分类:微生物学 2区)期刊上(https://msystems.asm.org/content/4/6/e00745-19)。该研究主要结果包括以下几点:1.首次报道了一个新的眼内炎致病菌--东洋芽胞杆菌,并且通过小鼠模型确定其能够引起严重的视力丧失;2.首次报道了8株眼内炎芽胞杆菌全基因组序列及其系统分类学位置;3.确定了与眼内感染显著相关的四个关键毒力基因(plcA-2,InhA-3,InhA-4和hblA-5),经过多次测试校正后,发现plcA-2显示出最强的眼内致病关联性。

 

该研究基于此前入选的芽胞杆菌性眼内炎患者52名进行统计,发现有55%的患者虽然进行了治疗但最终都完全丧失视力。为了阐明致病性蜡样芽胞杆菌的基因组特征。我们选取了8株眼内分离株和2株肠道分离株进行全基因组测序,并对这些菌株和已经公布的129株蜡样芽胞杆菌全基因组数据进行了系统发育分析,发现所有眼内分离株均为蜡样芽胞杆菌复合群的成员,但它们分属于三个独立菌种,分别是蜡样芽胞杆菌、苏云金芽胞杆菌及东洋芽胞杆菌,其中东洋芽胞杆菌是首次在眼内炎中分离到的新致病菌。

 

在证实了这些分离菌的致病性后,我们希望通过比较不同来源的芽胞杆菌的基因组来寻找眼内来源的病原菌特异的基因组特征和功能基因。首先我们基于1184个核心基因中的192,201个核心基因组SNP,创建了129个芽胞杆菌基因组序列的最大似然(ML)树。基于使用RAMI对核心ML树的分析,我们将129个基因组分为4个谱系,包括8个亚类(SC1-8)。此外还有一个有趣的结果,我们发现蜡样芽胞杆菌复合群中两个最大的谱系,谱系1和谱系4,而我们本次所测序的8株眼部来源菌株中有6株都来自于谱系1,而本研究中15株肠道来源的菌株则更富集在谱系4中。此外通过泛基因组pangenome分析我们发现,谱系1的基因组可塑性显著比谱系4更高,这说明眼部来源的菌群具有更强的基因组可塑性,也就意味着在感染与进化过程中有他们有更大潜在发生基因的重组,获得或丢失的特性。

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基于毒力基因对于细菌致病性的重要性,我们根据毒力因子数据库VFDB对所有基因组的毒力基因进行注释。我们发现谱系1的毒力基因的数目显著高于谱系4,这进一步证明眼内病原菌的致病性更强。为了寻找眼内病原菌的遗传决定因素,我们确定了与眼内感染显著相关的四个关键毒力基因(plcA-2InhA-3InhA-4hblA-5)。在另外一项泛基因组关联分析中,经过多次测试校正后,plcA-2显示出最强的眼内致病关联性。

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本研究对plcA-1plcA-2进行多序列比对和蛋白结构预测。我们发现眼内病原菌携带的关键致病基因plcA-2反而与李斯特菌plcA相似性更高。他们都都缺乏Vbβ链,这可能导致对糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的蛋白的切割活性减弱,并增加了毒性。温州医科大学苏建忠研究组的袁健和浙江大学博士生(原郑美琴研究组)的李彧钰为该论文的共同第一作者。

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